A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing

Denomme-Pichon, A. -S.; Bruel, A. -L.; Duffourd, Y.; Safraou, H.; Thauvin-Robinet, C.; Tran Mau-Them, F.; Philippe, C.; Vitobello, A.; Denomme-Pichon, A. -S.; Bruel, A. -L.; Duffourd, Y.; Jean-Marcais, N.; Moutton, S.; Safraou, H.; Thauvin-Robinet, C.; Thevenon, J.; Tran Mau-Them, F.; Philippe, C.; Vitobello, A.; Faivre, L.; Matalonga, L.; de Boer, E.; Gilissen, C.; Hoischen, A.; Kleefstra, T.; Pfundt, R.; de Vries, B. B. A.; Willemsen, M. H.; Vissers, L. E. L. M.; de Boer, E.; Kleefstra, T.; Pfundt, R.; de Vries, B. B. A.; Willemsen, M. H.; Vissers, L. E. L. M.; Jackson, A.; Banka, S.; Clayton-Smith, J.; Benetti, E.; Fallerini, C.; Renieri, A.; Ciolfi, A.; Dallapiccola, B.; Pizzi, S.; Radio, F. C.; Tartaglia, M.; Ellwanger, K.; Graessner, H.; Haack, T. B.; Zurek, B.; Ellwanger, K.; Graessner, H.; Haack, T. B.; Zurek, B.; Fallerini, C.; Renieri, A.; Gilissen, C.; Hoischen, A.; Havlovicova, M.; Macek, M.; Ryba, L.; Schwarz, M.; Votypka, P.; Hoischen, A.; Jean-Marcais, N.; Thauvin-Robinet, C.; Kleefstra, T.; Martin, E. L.; Posada, M.; Mencarelli, M. A.; Renieri, A.; Rooryck, C.; Trimouille, A.; Verloes, A.; Verloes, A.; Abbott, K. M.; Banka, S.; de Boer, E.; Ciolfi, A.; Clayton-Smith, J.; Dallapiccola, B.; Denomme-Pichon, A. -S.; Gilissen, C.; Haack, T. B.; Havlovicova, M.; Hoischen, A.; Jackson, A.; Kerstjens, M.; Kleefstra, T.; Macek, M.; Matalonga, L.; Maystadt, I.; Morleo, M.; Nigro, V.; Pinelli, M.; Pizzi, S.; Posada, M.; Radio, F. C.; Renieri, A.; Riess, O.; Rooryck, C.; Ryba, L.; Agathe, J. -M. D. S.; Santen, G. W. E.; Schwarz, M.; Tartaglia, M.; Thauvin, C.; Torella, A.; Trimouille, A.; Verloes, A.; Vissers, L.; Vitobello, A.; Votypka, P.; Zguro, K.; Boer, E. D.; Cohen, E.; Danis, D.; Denomme-Pichon, A. -S.; Gao, F.; Gilissen, C.; Horvath, R.; Johari, M.; Johanson, L.; Li, S.; Matalonga, L.; Morsy, H.; Nelson, I.; Paramonov, I.; te Paske, I. B. A. W.; Robinson, P.; Savarese, M.; Steyaert, W.; Topf, A.; Trimouille, A.; van der Velde, J. K.; Vandrovcova, J.; Vitobello, A.; Riess, O.; Haack, T. B.; Graessner, H.; Zurek, B.; Ellwanger, K.; Ossowski, S.; Demidov, G.; Sturm, M.; Schulze-Hentrich, J. M.; Schule, R.; Xu, J.; Kessler, C.; Wayand, M.; Synofzik, M.; Wilke, C.; Traschutz, A.; Schols, L.; Hengel, H.; Lerche, H.; Kegele, J.; Heutink, P.; Brunner, H.; Scheffer, H.; Hoogerbrugge, N.; Hoischen, A.; 't Hoen, P. A. C.; Vissers, L. E. L. M.; Gilissen, C.; Steyaert, W.; Sablauskas, K.; de Voer, R. M.; Kamsteeg, E. -J.; van de Warrenburg, B.; van Os, N.; Paske, I. T.; Janssen, E.; de Boer, E.; Steehouwer, M.; Yaldiz, B.; Kleefstra, T.; Brookes, A. J.; Veal, C.; Gibson, S.; Maddi, V.; Mehtarizadeh, M.; Riaz, U.; Warren, G.; Dizjikan, F. Y.; Shorter, T.; Topf, A.; Straub, V.; Bettolo, C. M.; Manera, J. D.; Hambleton, S.; Engelhardt, K.; Clayton-Smith, J.; Banka, S.; Alexander, E.; Jackson, A.; Thauvin, C.; Vitobello, A.; Denomme-Pichon, A. -S.; Duffourd, Y.; Bruel, A. -L.; Peyron, C.; Pelissier, A.; Beltran, S.; Gut, I. G.; Laurie, S.; Piscia, D.; Matalonga, L.; Papakonstantinou, A.; Bullich, G.; Corvo, A.; Fernandez-Callejo, M.; Hernandez, C.; Pico, D.; Paramonov, I.; Lochmuller, H.; Gumus, G.; Bros-Facer, V.; Rath, A.; Hanauer, M.; Lagorce, D.; Hongnat, O.; Chahdil, M.; Lebreton, E.; Stevanin, G.; Durr, A.; Davoine, C. -S.; Guillot-Noel, L.; Heinzmann, A.; Coarelli, G.; Bonne, G.; Evangelista, T.; Allamand, V.; Nelson, I.; Ben Yaou, R.; Metay, C.; Eymard, B.; Cohen, E.; Atalaia, A.; Stojkovic, T.; Macek, M.; Turnovec, M.; Thomasova, D.; Kremlikova, R. P.; Frankova, V.; Havlovicova, M.; Liskova, P.; Dolezalova, P.; Parkinson, H.; Keane, T.; Freeberg, M.; Thomas, C.; Spalding, D.; Robinson, P.; Danis, D.; Robert, G.; Costa, A.; Patch, C.; Hanna, M.; Houlden, H.; Reilly, M.; Vandrovcova, J.; Efthymiou, S.; Cali, E.; Magrinelli, F.; Sisodiya, S. M.; Rohrer, J.; Muntoni, F.; Zaharieva, I.; Sarkozy, A.; Timmerman, V.; Baets, J.; de Vries, G.; De Winter, J.; Beijer, D.; de Jonghe, P.; Van de Vondel, L.; De Ridder, W.; Weckhuysen, S.; Mutarelli, M.; Morleo, M.; Pinelli, M.; Varavallo, A.; Banfi, S.; Torella, A.; Musacchia, F.; Piluso, G.; Ferlini, A.; Selvatici, R.; Gualandi, F.; Bigoni, S.; Rossi, R.; Neri, M.; Aretz, S.; Spier, I.; Sommer, A. K.; Peters, S.; Oliveira, C.; Pelaez, J. G.; Matos, A. R.; Jose, C. S.; Ferreira, M.; Gullo, I.; Fernandes, S.; Garrido, L.; Ferreira, P.; Carneiro, F.; Swertz, M. A.; Johansson, L.; van der Velde, J. K.; van der Vries, G.; Neerincx, P. B.; Ruvolo, D.; Abbott, K. M.; Kerstjens Frederikse, W. S.; Zonneveld-Huijssoon, E.; Roelofs-Prins, D.; van Gijn, M.; Kohler, S.; Metcalfe, A.; Verloes, A.; Drunat, S.; Heron, D.; Mignot, C.; Keren, B.; Agathe, J. -M. D. S.; Rooryck, C.; Lacombe, D.; Trimouille, A.; Capella, G.; Valle, L.; Holinski-Feder, E.; Laner, A.; Steinke-Lange, V.; Cilio, M. -R.; Carpancea, E.; Depondt, C.; Lederer, D.; Sznajer, Y.; Duerinckx, S.; Mary, S.; Macaya, A.; Cazurro-Gutierrez, A.; Perez-Duenas, B.; Munell, F.; Jarava, C. F.; Maso, L. B.; Marce-Grau, A.; Colobran, R.; Hackman, P.; Savarese, M.; Udd, B.; Hemelsoet, D.; Dermaut, B.; Schuermans, N.; Poppe, B.; Verdin, H.; Osorio, A. N.; Depienne, C.; Roos, A.; Maystadt, I.; Cordts, I.; Deschauer, M.; Striano, P.; Zara, F.; Riva, A.; Iacomino, M.; Uva, P.; Scala, M.; Scudieri, P.; Basak, A. N.; Claeys, K.; Boztug, K.; Haimel, M.; W. E G.,; Ruivenkamp, C. A. L.; Natera de Benito, D.; Lochmuller, H.; Thompson, R.; Polavarapu, K.; Grimbacher, B.; Zaganas, I.; Kokosali, E.; Lambros, M.; Evangeliou, A.; Spilioti, M.; Kapaki, E.; Bourbouli, M.; Ciolfi, A.; Dallapiccola, B.; Pizzi, S.; Radio, F. C.; Tartaglia, M.; Balicza, P.; Molnar, M. J.; De la Paz, M. P.; Sanchez, E. B.; Delgado, B. M.; Alonso Garcia de la Rosa, F. J.; Schrock, E.; Rump, A.; Mei, D.; Vetro, A.; Balestrini, S.; Guerrini, R.; Horvath, R.; Chinnery, P. F.; Ratnaike, T.; Gao, F.; Schon, K.; Maver, A.; Peterlin, B.; Munchau, A.; Lohmann, K.; Herzog, R.; Pauly, M.; May, P.; Beeson, D.; Cossins, J.; Renieri, A.; Furini, S.; Fallerini, C.; Benetti, E.; Afenjar, A.; Goldenberg, A.; Masurel, A.; Phan, A.; Dieux-Coeslier, A.; Fargeot, A.; Guerrot, A. -M.; Toutain, A.; Molin, A.; Sorlin, A.; Putoux, A.; Jouret, B.; Laudier, B.; Demeer, B.; Doray, B.; Bonniaud, B.; Isidor, B.; Gilbert-Dussardier, B.; Leheup, B.; Reversade, B.; Paul, C.; Vincent-Delorme, C.; Neiva, C.; Poirsier, C.; Quelin, C.; Chiaverini, C.; Coubes, C.; Francannet, C.; Colson, C.; Desplantes, C.; Wells, C.; Goizet, C.; Lederer, D.; Sanlaville, D.; Amram, D.; Lehalle, D.; Genevieve, D.; Heron, D.; Lacombe, D.; Gaillard, D.; Zivi, E.; Sarrazin, E.; Steichen, E.; Schaefer, E.; Lacaze, E.; Jacquemin, E.; Bongers, E.; Kilic, E.; Colin, E.; Giuliano, F.; Prieur, F.; Laffargue, F.; Morice-Picard, F.; Petit, F.; Cartault, F.; Feillet, F.; Baujat, G.; Morin, G.; Diene, G.; Journel, H.; Maystadt, I.; Perthus, I.; Lespinasse, J.; Alessandri, J. -L.; Amiel, J.; Martinovic, J.; Delanne, J.; Albuisson, J.; Lambert, L.; Perrin, L.; Ousager, L. B.; Van Maldergem, L.; Pinson, L.; Ruaud, L.; Samimi, M.; Bournez, M.; Bonnet-Dupeyron, M. N.; Vincent, M.; Jacquemont, M. -L.; Cordier-Alex, M. -P.; Gerard-Blanluet, M.; Willems, M.; Spodenkiewicz, M.; Doco-Fenzy, M.; Rossi, M.; Renaud, M.; Fradin, M.; Mathieu, M.; Holder-Espinasse, M. H.; Houcinat, N.; Hanna, N.; Leperrier, N.; Chassaing, N.; Philip, N.; Boute, O.; Van Kien, P. K.; Parent, P.; Bitoun, P.; Sarda, P.; Vabres, P.; Jouk, P. -S.; Touraine, R.; El Chehadeh, S.; Whalen, S.; Marlin, S.; Passemard, S.; Grotto, S.; Bellanger, S. A.; Blesson, S.; Nambot, S.; Naudion, S.; Lyonnet, S.; Odent, S.; Attie-Bitach, T.; Busa, T.; Drouin-Garraud, V.; Layet, V.; Bizaoui, V.; Cusin, V.; Capri, Y.; Alembik, Y.

doi:10.1016/j.gim.2023.100018

Purpose: Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods: Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results: We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion: The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock.