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Purpose: Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods: Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results: We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion: The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock.
A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing
Denomme-Pichon A. -S.;Bruel A. -L.;Duffourd Y.;Safraou H.;Thauvin-Robinet C.;Tran Mau-Them F.;Philippe C.;Vitobello A.;Denomme-Pichon A. -S.;Bruel A. -L.;Duffourd Y.;Jean-Marcais N.;Moutton S.;Safraou H.;Thauvin-Robinet C.;Thevenon J.;Tran Mau-Them F.;Philippe C.;Vitobello A.;Faivre L.;Matalonga L.;de Boer E.;Gilissen C.;Hoischen A.;Kleefstra T.;Pfundt R.;de Vries B. B. A.;Willemsen M. H.;Vissers L. E. L. M.;de Boer E.;Kleefstra T.;Pfundt R.;de Vries B. B. A.;Willemsen M. H.;Vissers L. E. L. M.;Jackson A.;Banka S.;Clayton-Smith J.;Benetti E.;Fallerini C.;Renieri A.;Ciolfi A.;Dallapiccola B.;Pizzi S.;Radio F. C.;Tartaglia M.;Ellwanger K.;Graessner H.;Haack T. B.;Zurek B.;Ellwanger K.;Graessner H.;Haack T. B.;Zurek B.;Fallerini C.;Renieri A.;Gilissen C.;Hoischen A.;Havlovicova M.;Macek M.;Ryba L.;Schwarz M.;Votypka P.;Hoischen A.;Jean-Marcais N.;Thauvin-Robinet C.;Kleefstra T.;Martin E. L.;Posada M.;Mencarelli M. A.;Renieri A.;Rooryck C.;Trimouille A.;Verloes A.;Verloes A.;Abbott K. M.;Banka S.;de Boer E.;Ciolfi A.;Clayton-Smith J.;Dallapiccola B.;Denomme-Pichon A. -S.;Gilissen C.;Haack T. B.;Havlovicova M.;Hoischen A.;Jackson A.;Kerstjens M.;Kleefstra T.;Macek M.;Matalonga L.;Maystadt I.;Morleo M.;Nigro V.;Pinelli M.;Pizzi S.;Posada M.;Radio F. C.;Renieri A.;Riess O.;Rooryck C.;Ryba L.;Agathe J. -M. D. S.;Santen G. W. E.;Schwarz M.;Tartaglia M.;Thauvin C.;Torella A.;Trimouille A.;Verloes A.;Vissers L.;Vitobello A.;Votypka P.;Zguro K.;Boer E. D.;Cohen E.;Danis D.;Denomme-Pichon A. -S.;Gao F.;Gilissen C.;Horvath R.;Johari M.;Johanson L.;Li S.;Matalonga L.;Morsy H.;Nelson I.;Paramonov I.;te Paske I. B. A. W.;Robinson P.;Savarese M.;Steyaert W.;Topf A.;Trimouille A.;van der Velde J. K.;Vandrovcova J.;Vitobello A.;Riess O.;Haack T. B.;Graessner H.;Zurek B.;Ellwanger K.;Ossowski S.;Demidov G.;Sturm M.;Schulze-Hentrich J. M.;Schule R.;Xu J.;Kessler C.;Wayand M.;Synofzik M.;Wilke C.;Traschutz A.;Schols L.;Hengel H.;Lerche H.;Kegele J.;Heutink P.;Brunner H.;Scheffer H.;Hoogerbrugge N.;Hoischen A.;'t Hoen P. A. C.;Vissers L. E. L. M.;Gilissen C.;Steyaert W.;Sablauskas K.;de Voer R. M.;Kamsteeg E. -J.;van de Warrenburg B.;van Os N.;Paske I. T.;Janssen E.;de Boer E.;Steehouwer M.;Yaldiz B.;Kleefstra T.;Brookes A. J.;Veal C.;Gibson S.;Maddi V.;Mehtarizadeh M.;Riaz U.;Warren G.;Dizjikan F. Y.;Shorter T.;Topf A.;Straub V.;Bettolo C. M.;Manera J. D.;Hambleton S.;Engelhardt K.;Clayton-Smith J.;Banka S.;Alexander E.;Jackson A.;Thauvin C.;Vitobello A.;Denomme-Pichon A. -S.;Duffourd Y.;Bruel A. -L.;Peyron C.;Pelissier A.;Beltran S.;Gut I. G.;Laurie S.;Piscia D.;Matalonga L.;Papakonstantinou A.;Bullich G.;Corvo A.;Fernandez-Callejo M.;Hernandez C.;Pico D.;Paramonov I.;Lochmuller H.;Gumus G.;Bros-Facer V.;Rath A.;Hanauer M.;Lagorce D.;Hongnat O.;Chahdil M.;Lebreton E.;Stevanin G.;Durr A.;Davoine C. -S.;Guillot-Noel L.;Heinzmann A.;Coarelli G.;Bonne G.;Evangelista T.;Allamand V.;Nelson I.;Ben Yaou R.;Metay C.;Eymard B.;Cohen E.;Atalaia A.;Stojkovic T.;Macek M.;Turnovec M.;Thomasova D.;Kremlikova R. P.;Frankova V.;Havlovicova M.;Liskova P.;Dolezalova P.;Parkinson H.;Keane T.;Freeberg M.;Thomas C.;Spalding D.;Robinson P.;Danis D.;Robert G.;Costa A.;Patch C.;Hanna M.;Houlden H.;Reilly M.;Vandrovcova J.;Efthymiou S.;Cali E.;Magrinelli F.;Sisodiya S. M.;Rohrer J.;Muntoni F.;Zaharieva I.;Sarkozy A.;Timmerman V.;Baets J.;de Vries G.;De Winter J.;Beijer D.;de Jonghe P.;Van de Vondel L.;De Ridder W.;Weckhuysen S.;Mutarelli M.;Morleo M.;Pinelli M.;Varavallo A.;Banfi S.;Torella A.;Musacchia F.;Piluso G.;Ferlini A.;Selvatici R.;Gualandi F.;Bigoni S.;Rossi R.;Neri M.;Aretz S.;Spier I.;Sommer A. K.;Peters S.;Oliveira C.;Pelaez J. G.;Matos A. R.;Jose C. S.;Ferreira M.;Gullo I.;Fernandes S.;Garrido L.;Ferreira P.;Carneiro F.;Swertz M. A.;Johansson L.;van der Velde J. K.;van der Vries G.;Neerincx P. B.;Ruvolo D.;Abbott K. M.;Kerstjens Frederikse W. S.;Zonneveld-Huijssoon E.;Roelofs-Prins D.;van Gijn M.;Kohler S.;Metcalfe A.;Verloes A.;Drunat S.;Heron D.;Mignot C.;Keren B.;Agathe J. -M. D. S.;Rooryck C.;Lacombe D.;Trimouille A.;Capella G.;Valle L.;Holinski-Feder E.;Laner A.;Steinke-Lange V.;Cilio M. -R.;Carpancea E.;Depondt C.;Lederer D.;Sznajer Y.;Duerinckx S.;Mary S.;Macaya A.;Cazurro-Gutierrez A.;Perez-Duenas B.;Munell F.;Jarava C. F.;Maso L. B.;Marce-Grau A.;Colobran R.;Hackman P.;Savarese M.;Udd B.;Hemelsoet D.;Dermaut B.;Schuermans N.;Poppe B.;Verdin H.;Osorio A. N.;Depienne C.;Roos A.;Maystadt I.;Cordts I.;Deschauer M.;Striano P.;Zara F.;Riva A.;Iacomino M.;Uva P.;Scala M.;Scudieri P.;Basak A. N.;Claeys K.;Boztug K.;Haimel M.;W. E G.;Ruivenkamp C. A. L.;Natera de Benito D.;Lochmuller H.;Thompson R.;Polavarapu K.;Grimbacher B.;Zaganas I.;Kokosali E.;Lambros M.;Evangeliou A.;Spilioti M.;Kapaki E.;Bourbouli M.;Ciolfi A.;Dallapiccola B.;Pizzi S.;Radio F. C.;Tartaglia M.;Balicza P.;Molnar M. J.;De la Paz M. P.;Sanchez E. B.;Delgado B. M.;Alonso Garcia de la Rosa F. J.;Schrock E.;Rump A.;Mei D.;Vetro A.;Balestrini S.;Guerrini R.;Horvath R.;Chinnery P. F.;Ratnaike T.;Gao F.;Schon K.;Maver A.;Peterlin B.;Munchau A.;Lohmann K.;Herzog R.;Pauly M.;May P.;Beeson D.;Cossins J.;Renieri A.;Furini S.;Fallerini C.;Benetti E.;Afenjar A.;Goldenberg A.;Masurel A.;Phan A.;Dieux-Coeslier A.;Fargeot A.;Guerrot A. -M.;Toutain A.;Molin A.;Sorlin A.;Putoux A.;Jouret B.;Laudier B.;Demeer B.;Doray B.;Bonniaud B.;Isidor B.;Gilbert-Dussardier B.;Leheup B.;Reversade B.;Paul C.;Vincent-Delorme C.;Neiva C.;Poirsier C.;Quelin C.;Chiaverini C.;Coubes C.;Francannet C.;Colson C.;Desplantes C.;Wells C.;Goizet C.;Lederer D.;Sanlaville D.;Amram D.;Lehalle D.;Genevieve D.;Heron D.;Lacombe D.;Gaillard D.;Zivi E.;Sarrazin E.;Steichen E.;Schaefer E.;Lacaze E.;Jacquemin E.;Bongers E.;Kilic E.;Colin E.;Giuliano F.;Prieur F.;Laffargue F.;Morice-Picard F.;Petit F.;Cartault F.;Feillet F.;Baujat G.;Morin G.;Diene G.;Journel H.;Maystadt I.;Perthus I.;Lespinasse J.;Alessandri J. -L.;Amiel J.;Martinovic J.;Delanne J.;Albuisson J.;Lambert L.;Perrin L.;Ousager L. B.;Van Maldergem L.;Pinson L.;Ruaud L.;Samimi M.;Bournez M.;Bonnet-Dupeyron M. N.;Vincent M.;Jacquemont M. -L.;Cordier-Alex M. -P.;Gerard-Blanluet M.;Willems M.;Spodenkiewicz M.;Doco-Fenzy M.;Rossi M.;Renaud M.;Fradin M.;Mathieu M.;Holder-Espinasse M. H.;Houcinat N.;Hanna N.;Leperrier N.;Chassaing N.;Philip N.;Boute O.;Van Kien P. K.;Parent P.;Bitoun P.;Sarda P.;Vabres P.;Jouk P. -S.;Touraine R.;El Chehadeh S.;Whalen S.;Marlin S.;Passemard S.;Grotto S.;Bellanger S. A.;Blesson S.;Nambot S.;Naudion S.;Lyonnet S.;Odent S.;Attie-Bitach T.;Busa T.;Drouin-Garraud V.;Layet V.;Bizaoui V.;Cusin V.;Capri Y.;Alembik Y.
2023
Abstract
Purpose: Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods: Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results: We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion: The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock.
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
