Attenzione: i dati modificati non sono ancora stati salvati. Per confermare inserimenti o cancellazioni di voci è necessario confermare con il tasto SALVA/INSERISCI in fondo alla pagina
IRIS
Purpose: Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods: Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results: We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion: The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock.
A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing
Denomme-Pichon A. -S.;Bruel A. -L.;Duffourd Y.;Safraou H.;Thauvin-Robinet C.;Tran Mau-Them F.;Philippe C.;Vitobello A.;Denomme-Pichon A. -S.;Bruel A. -L.;Duffourd Y.;Jean-Marcais N.;Moutton S.;Safraou H.;Thauvin-Robinet C.;Thevenon J.;Tran Mau-Them F.;Philippe C.;Vitobello A.;Faivre L.;Matalonga L.;de Boer E.;Gilissen C.;Hoischen A.;Kleefstra T.;Pfundt R.;de Vries B. B. A.;Willemsen M. H.;Vissers L. E. L. M.;de Boer E.;Kleefstra T.;Pfundt R.;de Vries B. B. A.;Willemsen M. H.;Vissers L. E. L. M.;Jackson A.;Banka S.;Clayton-Smith J.;Benetti E.;Fallerini C.;Renieri A.;Ciolfi A.;Dallapiccola B.;Pizzi S.;Radio F. C.;Tartaglia M.;Ellwanger K.;Graessner H.;Haack T. B.;Zurek B.;Ellwanger K.;Graessner H.;Haack T. B.;Zurek B.;Fallerini C.;Renieri A.;Gilissen C.;Hoischen A.;Havlovicova M.;Macek M.;Ryba L.;Schwarz M.;Votypka P.;Hoischen A.;Jean-Marcais N.;Thauvin-Robinet C.;Faivre L.;Kleefstra T.;Lopez-Martin E.;Posada M.;Mencarelli M. A.;Renieri A.;Rooryck C.;Trimouille A.;Verloes A.;Verloes A.;Abbott K. M.;Banka S.;de Boer E.;Ciolfi A.;Clayton-Smith J.;Dallapiccola B.;Denomme-Pichon A. -S.;Faivre L.;Gilissen C.;Haack T. B.;Havlovicova M.;Hoischen A.;Jackson A.;Kerstjens M.;Kleefstra T.;Martin E. L.;Macek M.;Matalonga L.;Maystadt I.;Morleo M.;Nigro V.;Pinelli M.;Pizzi S.;Posada M.;Radio F. C.;Renieri A.;Riess O.;Rooryck C.;Ryba L.;Agathe J. -M. D. S.;Santen G. W. E.;Schwarz M.;Tartaglia M.;Thauvin C.;Torella A.;Trimouille A.;Verloes A.;Vissers L.;Vitobello A.;Votypka P.;Zguro K.;Boer E. D.;Cohen E.;Danis D.;Denomme-Pichon A. -S.;Gao F.;Gilissen C.;Horvath R.;Johari M.;Johanson L.;Li S.;Matalonga L.;Morsy H.;Nelson I.;Paramonov I.;te Paske I. B. A. W.;Robinson P.;Savarese M.;Steyaert W.;Topf A.;Trimouille A.;van der Velde J. K.;Vandrovcova J.;Vitobello A.;Riess O.;Haack T. B.;Graessner H.;Zurek B.;Ellwanger K.;Ossowski S.;Demidov G.;Sturm M.;Schulze-Hentrich J. M.;Schule R.;Xu J.;Kessler C.;Wayand M.;Synofzik M.;Wilke C.;Traschutz A.;Schols L.;Hengel H.;Lerche H.;Kegele J.;Heutink P.;Brunner H.;Scheffer H.;Hoogerbrugge N.;Hoischen A.;'t Hoen P. A. C.;Vissers L. E. L. M.;Gilissen C.;Steyaert W.;Sablauskas K.;de Voer R. M.;Kamsteeg E. -J.;van de Warrenburg B.;van Os N.;Paske I. T.;Janssen E.;de Boer E.;Steehouwer M.;Yaldiz B.;Kleefstra T.;Brookes A. J.;Veal C.;Gibson S.;Maddi V.;Mehtarizadeh M.;Riaz U.;Warren G.;Dizjikan F. Y.;Shorter T.;Topf A.;Straub V.;Bettolo C. M.;Manera J. D.;Hambleton S.;Engelhardt K.;Clayton-Smith J.;Banka S.;Alexander E.;Jackson A.;Faivre L.;Thauvin C.;Vitobello A.;Denomme-Pichon A. -S.;Duffourd Y.;Bruel A. -L.;Peyron C.;Pelissier A.;Beltran S.;Gut I. G.;Laurie S.;Piscia D.;Matalonga L.;Papakonstantinou A.;Bullich G.;Corvo A.;Fernandez-Callejo M.;Hernandez C.;Pico D.;Paramonov I.;Lochmuller H.;Gumus G.;Bros-Facer V.;Rath A.;Hanauer M.;Lagorce D.;Hongnat O.;Chahdil M.;Lebreton E.;Stevanin G.;Durr A.;Davoine C. -S.;Guillot-Noel L.;Heinzmann A.;Coarelli G.;Bonne G.;Evangelista T.;Allamand V.;Nelson I.;Ben Yaou R.;Metay C.;Eymard B.;Cohen E.;Atalaia A.;Stojkovic T.;Macek M.;Turnovec M.;Thomasova D.;Kremlikova R. P.;Frankova V.;Havlovicova M.;Liskova P.;Dolezalova P.;Parkinson H.;Keane T.;Freeberg M.;Thomas C.;Spalding D.;Robinson P.;Danis D.;Robert G.;Costa A.;Patch C.;Hanna M.;Houlden H.;Reilly M.;Vandrovcova J.;Efthymiou S.;Morsy H.;Cali E.;Magrinelli F.;Sisodiya S. M.;Rohrer J.;Muntoni F.;Zaharieva I.;Sarkozy A.;Timmerman V.;Baets J.;de Vries G.;De Winter J.;Beijer D.;de Jonghe P.;Van de Vondel L.;De Ridder W.;Weckhuysen S.;Nigro V.;Mutarelli M.;Morleo M.;Pinelli M.;Varavallo A.;Banfi S.;Torella A.;Musacchia F.;Piluso G.;Ferlini A.;Selvatici R.;Gualandi F.;Bigoni S.;Rossi R.;Neri M.;Aretz S.;Spier I.;Sommer A. K.;Peters S.;Oliveira C.;Pelaez J. G.;Matos A. R.;Jose C. S.;Ferreira M.;Gullo I.;Fernandes S.;Garrido L.;Ferreira P.;Carneiro F.;Swertz M. A.;Johansson L.;van der Velde J. K.;van der Vries G.;Neerincx P. B.;Ruvolo D.;Abbott K. M.;Kerstjens Frederikse W. S.;Zonneveld-Huijssoon E.;Roelofs-Prins D.;van Gijn M.;Kohler S.;Metcalfe A.;Verloes A.;Drunat S.;Heron D.;Mignot C.;Keren B.;Agathe J. -M. D. S.;Rooryck C.;Lacombe D.;Trimouille A.;Capella G.;Valle L.;Holinski-Feder E.;Laner A.;Steinke-Lange V.;Cilio M. -R.;Carpancea E.;Depondt C.;Lederer D.;Sznajer Y.;Duerinckx S.;Mary S.;Macaya A.;Cazurro-Gutierrez A.;Perez-Duenas B.;Munell F.;Jarava C. F.;Maso L. B.;Marce-Grau A.;Colobran R.;Hackman P.;Johari M.;Savarese M.;Udd B.;Hemelsoet D.;Dermaut B.;Schuermans N.;Poppe B.;Verdin H.;Osorio A. N.;Depienne C.;Roos A.;Maystadt I.;Cordts I.;Deschauer M.;Striano P.;Zara F.;Riva A.;Iacomino M.;Uva P.;Scala M.;Scudieri P.;Basak A. N.;Claeys K.;Boztug K.;Haimel M.;W. E G.;Ruivenkamp C. A. L.;Natera de Benito D.;Lochmuller H.;Thompson R.;Polavarapu K.;Grimbacher B.;Zaganas I.;Kokosali E.;Lambros M.;Evangeliou A.;Spilioti M.;Kapaki E.;Bourbouli M.;Ciolfi A.;Dallapiccola B.;Pizzi S.;Radio F. C.;Tartaglia M.;Balicza P.;Molnar M. J.;De la Paz M. P.;Sanchez E. B.;Martin E. L.;Delgado B. M.;Alonso Garcia de la Rosa F. J.;Schrock E.;Rump A.;Mei D.;Vetro A.;Balestrini S.;Guerrini R.;Horvath R.;Chinnery P. F.;Ratnaike T.;Gao F.;Schon K.;Maver A.;Peterlin B.;Munchau A.;Lohmann K.;Herzog R.;Pauly M.;May P.;Beeson D.;Cossins J.;Renieri A.;Furini S.;Fallerini C.;Benetti E.;Afenjar A.;Goldenberg A.;Masurel A.;Phan A.;Dieux-Coeslier A.;Fargeot A.;Guerrot A. -M.;Toutain A.;Molin A.;Sorlin A.;Putoux A.;Jouret B.;Laudier B.;Demeer B.;Doray B.;Bonniaud B.;Isidor B.;Gilbert-Dussardier B.;Leheup B.;Reversade B.;Paul C.;Vincent-Delorme C.;Neiva C.;Poirsier C.;Quelin C.;Chiaverini C.;Coubes C.;Francannet C.;Colson C.;Desplantes C.;Wells C.;Goizet C.;Lederer D.;Sanlaville D.;Amram D.;Lehalle D.;Genevieve D.;Heron D.;Lacombe D.;Gaillard D.;Zivi E.;Sarrazin E.;Steichen E.;Schaefer E.;Lacaze E.;Jacquemin E.;Bongers E.;Kilic E.;Colin E.;Giuliano F.;Prieur F.;Laffargue F.;Morice-Picard F.;Petit F.;Cartault F.;Feillet F.;Baujat G.;Morin G.;Diene G.;Journel H.;Maystadt I.;Perthus I.;Lespinasse J.;Alessandri J. -L.;Amiel J.;Martinovic J.;Delanne J.;Albuisson J.;Lambert L.;Perrin L.;Ousager L. B.;Van Maldergem L.;Pinson L.;Ruaud L.;Samimi M.;Bournez M.;Bonnet-Dupeyron M. N.;Vincent M.;Jacquemont M. -L.;Cordier-Alex M. -P.;Gerard-Blanluet M.;Willems M.;Spodenkiewicz M.;Doco-Fenzy M.;Rossi M.;Renaud M.;Fradin M.;Mathieu M.;Holder-Espinasse M. H.;Houcinat N.;Hanna N.;Leperrier N.;Chassaing N.;Philip N.;Boute O.;Van Kien P. K.;Parent P.;Bitoun P.;Sarda P.;Vabres P.;Jouk P. -S.;Touraine R.;El Chehadeh S.;Whalen S.;Marlin S.;Passemard S.;Grotto S.;Bellanger S. A.;Blesson S.;Nambot S.;Naudion S.;Lyonnet S.;Odent S.;Attie-Bitach T.;Busa T.;Drouin-Garraud V.;Layet V.;Bizaoui V.;Cusin V.;Capri Y.;Alembik Y.
2023
Abstract
Purpose: Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the “ClinVar low-hanging fruit” reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods: Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of single-nucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results: We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion: The “ClinVar low-hanging fruit” analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock.
I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11591/499328
Citazioni
4
4
3
social impact
Conferma cancellazione
Sei sicuro che questo prodotto debba essere cancellato?
simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
