'Decoding the oncogenic role of CBX2 in Colorectal Cancer'

Il carcinoma colorettale (CRC) rappresenta una delle principali cause di mortalità oncologica a livello mondiale ed è caratterizzato dall’accumulo progressivo di alterazioni genetiche ed epigenetiche. In particolare, la perdita del controllo epigenetico riveste un ruolo determinante sia nella fase di insorgenza sia nella progressione della malattia. Queste alterazioni non solo contribuiscono alla trasformazione neoplastica, ma offrono anche nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate. Tra i regolatori epigenetici, le proteine della famiglia Chromobox (CBX) sono emerse come elementi chiave nella modulazione dell’architettura della cromatina e dell’espressione genica. Agendo come “epigenetic readers”, le CBX riconoscono specifiche modificazioni istoniche, come H3K27me3 e H3K9me3, influenzando la conformazione della cromatina e, di conseguenza, la trascrizione genica. Sebbene diversi membri di questa famiglia risultino alterati in vari tipi di tumore, l’overespressione di CBX2 è stata associata a una prognosi sfavorevole nel carcinoma colorettale. Tuttavia, il ruolo molecolare preciso di CBX2 nella tumorigenesi colorettale rimane in larga parte poco definito. Nel presente studio è stato osservato che CBX2 risulta significativamente overespresso nei campioni tumorali di CRC rispetto ai tessuti normali. Il silenziamento di CBX2 nelle cellule di carcinoma colorettale determina una marcata riduzione della proliferazione cellulare, induce apoptosi e compromette la capacità migratoria e invasiva delle cellule tumorali. L’analisi trascrittomica globale ha inoltre evidenziato una riduzione dei set genici coinvolti nelle principali vie di sopravvivenza del CRC, tra cui i target di eEF2 e la via di segnalazione TGFβ, mentre i geni associati ai processi apoptotici risultano upregolati, suggerendo un riequilibrio verso meccanismi pro-apoptotici. Parallelamente, è stato indagato il ruolo dell’isoforma 2 di CBX2 (CBX2.2), priva del dominio Pc box necessario per l’incorporazione della proteina nel complesso PRC1. Le analisi ChIP-seq effettuate potranno chiarire e definire l’interazione di CBX2.2 con la cromatina, mentre l’analisi mediante spettrometria di massa, eseguita dopo immunoprecipitazione, ha permesso di identificare i venti principali interattori, in gran parte coinvolti nei meccanismi di riparo del danno al DNA. L’analisi funzionale dell’isoforma CBX2.2 potrà fornire nuove informazioni sul suo ruolo specifico nello sviluppo del CRC. Complessivamente, i risultati ottenuti evidenziano il ruolo cruciale di CBX2 nella carcinogenesi colorettale, dimostrando che la sua iperespressione favorisce la crescita e l’invasività tumorale, mentre il suo silenziamento compromette la sopravvivenza delle cellule neoplastiche. Lo studio fornisce nuove evidenze sui meccanismi molecolari attraverso i quali CBX2 regola la struttura della cromatina e i processi di sopravvivenza cellulare, individuando questa proteina e le sue isoforme come potenziali bersagli terapeutici nel carcinoma colorettale.

Colorectal cancer (CRC) is driven by the accumulation of genetic and epigenetic alterations, with disrupted epigenetic control playing a pivotal role in its onset and progression. These aberrations provide novel opportunities for targeted therapeutic interventions. Among potential epigenetic regulators, CBX proteins (CBXs) have emerged as promising candidates. Acting as epigenetic readers, CBXs recognize specific histone modifications such as H3K27me3 and H3K9me3, thereby modulating chromatin conformation and gene expression. Several CBX family members are dysregulated in cancer; however, CBX2 has been specifically associated with poor prognosis in CRC. Despite this correlation, the precise molecular role of CBX2 in colorectal tumorigenesis remains largely undefined. In this study, CBX2 expression was found to be significantly upregulated in primary CRC samples compared with normal tissue. CBX2 depletion in CRC cells markedly impaired cell growth, triggered apoptotic cell death, and reduced cellular migration, resulting in inhibited invasiveness. Transcriptome-wide analysis revealed downregulation of key gene sets involved in CRC survival pathways, including eEF2 targets and the TGFβ signaling cascade, whereas genes associated with apoptotic processes were upregulated, indicating a shift toward pro-apoptotic signaling. Similarly, the role of CBX2 isoform 2 (CBX2.2), which lacks the Pc box domain essential for PRC1 incorporation, was explored. ChIP-seq analysis of CBX2.2 will reveal its chromatin association, and mass spectrometry following immunoprecipitation identified the top 20 interactors, which were predominantly involved in DNA damage repair pathways. The functional analysis of CBX2 isoform 2 may clarify its specific role in colorectal cancer development. Collectively, these findings highlight a critical role for CBX2 in colorectal carcinogenesis, demonstrating that its overexpression supports tumor growth and invasiveness, whereas silencing of CBX2 effectively suppress CRC cell survival. The study provides mechanistic insights into CBX2 mediated regulation of chromatin, establishing CBX2 as potential therapeutic targets in colorectal cancer.