Differenze di genere nell’uso dei farmaci in età pediatrica: uno studio di popolazione

Introduzione. Gli studi clinici pre-marketing non rappresentano lo strumento ideale per identificare eventi avversi che insorgono dopo trattamento farmacologico a lungo termine a causa dei limiti relativi alla breve durata del periodo di follow-up. Tale fenomeno è ancora più evidente nella popolazione pediatrica, raramente inclusa in tali studi. Pertanto, la valutazione degli eventi avversi a lungo termine da farmaci ad uso pediatrico è uno degli scopi più importanti della ricerca in fase post-approval. Uno degli obiettivi del progetto MUSIC, finanziato dal MIUR, è di rispondere a questa esigenza tramite l’analisi dei dati provenienti dalla segnalazione spontanea delle sospette reazioni avverse a farmaci e a vaccini (ADR e AEFI), in relazione al time-lag tra inizio della terapia e insorgenza dell’evento. Metodi. Dalla Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF) sono state identificate tutte le ADR verificatesi nella popolazione pediatrica nel periodo gennaio 2001-maggio 2016. Il time-to-event è stato calcolato per le segnalazioni che includevano data di inizio terapia e data di insorgenza dell’evento come l’intervallo di tempo tra le due date. Un evento che insorgeva dopo 6 mesi dall’inizio trattamento era definito long-term event. Le analisi sono state stratificate per fasce d’età, per farmaco e per evento. Risultati. Nel periodo considerato sono state inserite in RNF 335.864 segnalazioni di ADR/AEFI, di cui 53.404 (16%) nella popolazione pediatrica e che rispettavano i criteri di inclusione. Il 98% delle segnalazioni (52.436) riportava eventi avversi insorti entro 6 mesi dall’inizio trattamento, di cui 42.780 segnalazioni (80%) nella prima settimana, mentre solo il 2% (968) compariva 6 mesi dopo l’inizio terapia. La percentuale di longterm event raggiungeva il 5% (831) dopo esclusione delle segnalazioni di AEFI (36.114; 68% delle segnalazioni pediatriche). La proporzione di long-term ADR aumentava significativamente con l’età, da 12 segnalazioni (1,4%) nei neonati fino a 407 segnalazioni negli adolescenti (50%). Gli eventi più frequentemente riportati dopo trattamenti a lungo termine erano “Esami diagnostici” (12% vs 2,2%), “Disordini metabolici/nutrizionali” (7% vs 1,4%) e “Disturbi del sistema nervoso” (11,6% vs 8,4%). Per contro, disordini cutanei (36,9% vs 9,9%) e gastrointestinali (13,6% vs 6,3%) erano 37 segnalati più comunemente con trattamenti di breve durata. Tra i farmaci, risperidone (134), somatotropina (85) e acico valproico (42) inducevano maggiormente ADR dopo uso cronico. Conclusioni. Il tempo di insorgenza delle ADR in pediatria differisce per fascia d’età e tipo di evento. La maggior frequenza delle long-term ADR tra gli adolescenti può riflettere una maggiore esposizione cronica a farmaci rispetto a neonati e bambini. Se da un lato gli eventi cutanei e gastrointestinali sono attesi in poche ore dalla somministrazione del farmaco, dall’altro aumenti degli enzimi epatici, riportati tra gli “Esami diagnostici”, compaiono generalmente dopo trattamenti a lungo termine, enfatizzando la difficoltà di essere rilevati in studi clinici.